W renomowanym czasopiśmie EBioMedicine (IF 6.680, The Lancet Publishing Group) pracownicy z Zespołu Biologii i Patologii Człowieka we współpracy z naukowcami z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku i Finlandii opublikowali pracę w której opisano molekularny mechanizm leżący u podstaw agonistycznych aktywności mifepristonu w progresji raka jajnika.
Mifepriston (RU486, selektywny modulator receptora progesteronowego), silny antagonista jądrowego receptora progesteronowego hamuje in vitro proliferację komórek nowotworowych. Mifepriston jest obecnie wykorzystywany w badaniach klinicznych jako potencjalny lek przeciwnowotworowy ze względu na jego aktywność antyprogesteronową, w nowotworach zależnych od działania steroidów i wykazujących ekspresję receptorów progesteronowych. Przeprowadzone badania kliniczne z zastosowaniem mifepristonu w leczeniu raka jajnika zakończyły się jednak niepowodzeniem bez określonej przyczyny.
W naszych badaniach, z wykorzystaniem ludzkich i mysich linii raka jajnika, ich eksplantów oraz modelu myszy transgenicznych, wykazaliśmy, że mifepriston niezależnie od stosowanej dawki nie osiąga we krwi odpowiednio wysokiego stężenia w celu wywołania efektów antagonistycznych. W zaawansowanym stadium raka jajnika stwierdziliśmy brak ekspresji jądrowego receptora progesteronowego oraz bardzo wysoką ekspresję błonowego receptora progesteronowego 1 (PGRMC1). Wykazaliśmy, że niepowodzenie zastosowania mifepristonu w terapii przeciwnowotworowej wynika z jego agonistycznego działania na błonowy receptor progesteronowy (PGRMC1), co przyspiesza wzrost guza. Mifepriston znacząco stymulował migrację, proliferację i wzrost komórek raka jajnika in vivo, translokację PGRMC1 do jądra komórek rakowych oraz aktywował ścieżkę sygnałową TGFβ1.
Nasze wyniki wskazują, że leczenie raka jajnika mifepristonem może wywoływać niekorzystne efekty agonistyczne. Blokowanie aktywności PGRMC1 może stanowić potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości.
Wyniki naszych badań wykonane zostały m.in. w ramach realizacji projektu NCN PRELUDIUM 5 (2013/09/N/NZ5/01831) oraz opublikowane zostały w renomowanym czasopiśmie naukowym EBioMedicine (The Lancet Publishing Group) – „Molecular mechanisms underlying mifepristone’s agonistic action on ovarian cancer progression” (DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.035)
